关国是当时诸侯中的大国，吴王刘濞（bi）野心很大，对中央政权心怀怨望，暗中图谋叛乱。汉景帝任用富有才能的政治家晁错为御史大夫，晁错主张削减各诸侯国的领地，加强中央的权力和威信，巩固国家的统一。刘濞看到一些诸侯王纷纷被削减了领地，知道自己也在所难免，于是联络楚、赵、胶西、胶东等国的诸侯王阴谋策划叛乱。

枚乘清醒地看到刘濞阴谋反叛的祸害，写了《上书谏吴王》对刘濞进行劝谏。在谏书中，他说：“您要是能够听取忠臣的话，一切祸害都可以避免。如果一定要照自己所想的那样去做，那是比叠鸡蛋还要危险，比上天还要艰难的；不过，如果能尽快改变原来的主意，这比翻一下手掌还容易，也能使地位比泰山还稳固。”,但刘濞执迷不悟，加紧进行阴谋活动。于是，枚乘只得离开吴国，到梁孝王刘武府中做了宾客。公元前154年，刘濞联络楚、赵、胶西、胶东等诸侯王，以“清君侧、杀晁错”为名，起兵叛乱。历史上称“吴楚七国之乱”。

汉景帝听信谗言，杀了晁错，向诸侯王们表示歉意。这时，枚乘又写了《上书重谏吴王》，劝刘濞罢兵。刘濞还是不肯回头。不久，汉朝大将周亚夫率领军队打败了吴楚叛军。楚王刘戊自杀，吴王刘濞逃到东越被杀，其余五个王也落得自杀或被杀。这场叛乱只有三个月就彻底失败了。七国之乱平定之后，枚乘因写了《上书谏吴王》，具有远见卓知而名声大振。

后来汉武帝即位，派人征召他进京做官，可惜他还没到京城，死于途中。